Mutasyonların bazıları kalıtsal yolla geçmektedir, buna germline mutasyonlar ya da kalıtsal mutasyonlar denir. Bu tarz mutasyonların germ hücrelerinde yani yumurta ya da spermde bulunması gerekir ki kalıtsal olarak aktarılabilsin. Ailesel kaynaklı kanserlerin sebebi bu tarz mutasyonlar olabilmektedir. Örneğin; meme kanserine neden olan BRCA 1/2 mutasyonunu kalıtsal olarak taşıyan bir bireyin kanser olma riski yüksektir. CDH1 mutasyonunu kalıtsal olarak taşıyan bir bireyin ise, mide kanseri riski yüksektir. Ancak bu demek değildir ki bu mutasyonları taşıyan bireyler kesin kanser olacaktır. Çift vuruş hipotezi olarak adlandırılan hipotez bunun sebebini açıklamaktadır:
Bilindiği gibi insanlar diploid canlılardır yani biri anneden biri babadan gelen iki gen kopyası taşıyoruz. Genimizin bir kopyası ya da allellerden biri mutasyon taşıyorsa diğer gen hali hazırda sağlam olduğundan protein sentezine devam eder. Kanserin oluşması için iki genin de mutasyonu taşıması gerekmektedir. Biri kalıtsal olarak var olan mutasyonlu geni taşıyan bireyin hayatı boyunca ikinci geninde de somatik mutasyon oluşursa kanser oluşur ve buna o nedenle çift vuruş hipotezi denilmektedir.
